□本報(bào)記者 李飛 王志強(qiáng)
這是全球首創(chuàng)的新結(jié)構(gòu)、新機(jī)制、新靶點(diǎn)抗凝原研新藥，開(kāi)創(chuàng)了靶向抑制內(nèi)源性凝血途徑生物制劑用于抗血栓治療新領(lǐng)域，應(yīng)用于缺血性腦卒中的急性期治療，降低了抗凝藥物出血的風(fēng)險(xiǎn)。
兩次被列入國(guó)家863計(jì)劃并通過(guò)驗(yàn)收，獲“國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品”證書(shū)。取得中國(guó)發(fā)明專利5項(xiàng)，美國(guó)發(fā)明專利1項(xiàng)。新增申報(bào)中國(guó)發(fā)明專利1項(xiàng)、國(guó)際發(fā)明專利3項(xiàng)，均已取得受理通知書(shū)。
先后在北京宣武醫(yī)院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、南京市中醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院等數(shù)十家醫(yī)院開(kāi)展臨床試驗(yàn)病例已超過(guò)1000例，安全有效，現(xiàn)正在進(jìn)行急性期Ⅲ期臨床研究。
這款名為“注射用海鈉多糖”的龍江“神藥”，掀起了攻克缺血性腦卒中、阻斷腦血栓的“世界波”，被譽(yù)為“堪比青蒿素發(fā)現(xiàn)價(jià)值的我國(guó)當(dāng)代重大醫(yī)藥成果”。
“22年苦心研發(fā)，兩位院士參與，4億多元的投入。經(jīng)歷異常曲折，結(jié)果喜出望外?，F(xiàn)在只待‘臨門(mén)一腳’，即將造福萬(wàn)千病患?！比涨霸诠枮I紅豆杉生物制藥有限公司，和記者聊起“注射用海鈉多糖”的前世今生，創(chuàng)始人王志國(guó)感言深深，喜色濃濃。
發(fā)現(xiàn)玉足海參 解開(kāi)“海鈉”神奇“密碼”
王志國(guó)今年64歲，是我省“老林業(yè)”出身的高級(jí)工程師，營(yíng)造出世界上第一片人工東北紅豆杉林，并憑借紅豆杉相關(guān)研究獲黑龍江省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。滿懷對(duì)醫(yī)藥學(xué)的濃厚興趣，他創(chuàng)辦了哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司，堅(jiān)守“制藥企業(yè)的生命就是研發(fā)”的理念，將目光瞄向廣闊的創(chuàng)新藥藍(lán)海。
缺血性腦卒中是一種急性腦血管疾病，血栓堵塞血管致使腦組織缺血、缺氧、水腫及壞死，兼具高發(fā)病率、高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率以及并發(fā)癥較多、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是嚴(yán)重危害人類健康的“殺手”。對(duì)該病特別是急救期的治療，國(guó)內(nèi)外主要在發(fā)病早期采用藥物溶栓和機(jī)械取栓，超過(guò)時(shí)間窗口目前國(guó)內(nèi)外通用抗血小板治療，沒(méi)有更好的有效藥物。減緩組織損傷、加速神經(jīng)功能恢復(fù)，是治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵。當(dāng)今臨床上使用的抗凝藥物均直接或間接作用于人體內(nèi)源性和外源性凝血的共同凝血途徑，通過(guò)抑制凝血因子lla和（或）Xa發(fā)揮抗凝作用，但無(wú)法避免對(duì)生理性止血功能產(chǎn)生影響，存在嚴(yán)重的出血危險(xiǎn)。
這是全球醫(yī)藥界都在積極探索突破，但未能解開(kāi)的腦中風(fēng)疾病“死結(jié)”。2003年開(kāi)始，王志國(guó)不顧研發(fā)周期長(zhǎng)、投資額巨大，橫下一條心，向治療腦卒中疾病的“珠穆朗瑪峰”發(fā)起挑戰(zhàn)。
本世紀(jì)初，國(guó)內(nèi)外從海參中提取治療心腦血管疾病有效成分的消息零星見(jiàn)諸報(bào)端，但能否成藥沒(méi)有下文。王志國(guó)攜巨資一路南下，投資創(chuàng)辦了上海開(kāi)潤(rùn)生物醫(yī)藥有限公司，廣攬全國(guó)醫(yī)藥界高端人才，開(kāi)啟了漫長(zhǎng)而曲折的新藥研發(fā)之路。經(jīng)過(guò)對(duì)上百種海參逐一進(jìn)行篩選篩查，研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)自廣西南海的玉足海參具有特殊的藥物成分。王志國(guó)依托哈爾濱醫(yī)科大學(xué)“寒地心血管病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”，由楊寶峰院士牽頭，同時(shí)攜手上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、上海中醫(yī)藥大學(xué)、東北大學(xué)、上海張江中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)工程研究中心、江蘇省血液研究所，共同開(kāi)展玉足海參有效成分的藥效學(xué)、藥理、毒理學(xué)以及藥物作用機(jī)理的研究。
玉足海參所含多糖藥物成分的分子式十分特別，科研攻關(guān)團(tuán)隊(duì)將這種物質(zhì)稱為“海鈉多糖”，為全球首次發(fā)現(xiàn)、首次命名。研發(fā)團(tuán)隊(duì)做了上千次的藥理試驗(yàn)，攻克了無(wú)數(shù)科研難題，拿出一米多高的研究成果和申報(bào)材料，“治療腦缺血海洋新藥注射用脈通的臨床前研究”“注射用海參多糖的臨床研究”被列入國(guó)家科技部863計(jì)劃，均結(jié)題并通過(guò)驗(yàn)收。
2006年5月，“注射用海參糖胺聚糖”獲國(guó)家臨床批件。2008年至2010年，完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期近1000例臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了安全性和有效性，于是申請(qǐng)生產(chǎn)批件。2011年8月，“注射用海參糖胺聚糖”獲國(guó)家科技部頒發(fā)的“國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品”證書(shū)。
然而，那時(shí)國(guó)外同行研發(fā)的類似新藥，或安全但無(wú)效，或有效但不安全，加之王志國(guó)研發(fā)團(tuán)隊(duì)還沒(méi)能對(duì)該新藥的藥物機(jī)理進(jìn)行確證，無(wú)法從根本上回答“為什么有效同時(shí)還安全”的問(wèn)題，相關(guān)部門(mén)對(duì)“注射用海參糖胺聚糖”提出質(zhì)疑，新藥生產(chǎn)申請(qǐng)“卡殼”了。
“院士和眾多臨床專家參與研發(fā)和臨床研究，沒(méi)有一個(gè)人說(shuō)這個(gè)新藥不好的?！北池?fù)著巨大的壓力，王志國(guó)拒絕報(bào)停，開(kāi)始了艱難的“正名”之路。他一邊和國(guó)家有關(guān)部門(mén)積極溝通，一邊和科研團(tuán)隊(duì)逆勢(shì)而上，歷經(jīng)無(wú)數(shù)個(gè)日夜的攻堅(jiān)，持續(xù)投入大量經(jīng)費(fèi)，終于科學(xué)揭示了“注射用海參糖胺聚糖”治療缺血性腦卒中的作用機(jī)理，與臨床效果實(shí)現(xiàn)科學(xué)完整的互證閉合鏈條。至此，攻克了受限于現(xiàn)有藥物治療缺血性腦卒中疾病的瓶頸，站穩(wěn)了全球首個(gè)明確靶向內(nèi)源性凝血途徑抗凝藥物的地位。
質(zhì)疑聲消，風(fēng)波平息。經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，“注射用海參糖胺聚糖”重新“披甲上陣”，臨床試驗(yàn)、專利申請(qǐng)、生產(chǎn)規(guī)劃等駛上“快車道”。
改變世界認(rèn)知 樹(shù)立中醫(yī)藥國(guó)際化標(biāo)桿
作為全球首款選擇性抑制內(nèi)源性凝血途徑的藥物，“注射用海鈉多糖”（申報(bào)專利時(shí)重新命名）具有獨(dú)特的FuCS骨架結(jié)構(gòu)，高藥性、低劑量、低副作用，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)外從海參中提取FuCS有效成分治療心腦血管疾病的空白。同時(shí)開(kāi)創(chuàng)了靶向抑制內(nèi)源性凝血途徑生物制劑用于抗血栓治療新領(lǐng)域，打破了“抗凝帶來(lái)嚴(yán)重出血”的“魔咒”。
比照當(dāng)今國(guó)際通行的治療手段，45家研究中心用臨床研究數(shù)據(jù)見(jiàn)證“注射用海鈉多糖”治療急性缺血性腦卒中亞急性期（發(fā)病7到28天）和急性期（發(fā)病72小時(shí)內(nèi)）臨床效果。
mRS評(píng)分是評(píng)估腦卒中、腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者功能恢復(fù)情況的指標(biāo)，通過(guò)0~6分的等級(jí)劃分反映患者日常生活的獨(dú)立程度。王志國(guó)科研團(tuán)隊(duì)對(duì)起病至給藥時(shí)間在72小時(shí)以內(nèi)的首次急性缺血性腦卒中患者，結(jié)合《中國(guó)腦血管病診治指南與共識(shí)》基礎(chǔ)治療。采用隨機(jī)雙盲安慰劑平行對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示：mRS評(píng)分≤2分的，實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組26.7%；mRS評(píng)分≤1分的，實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組71.6%；mRS評(píng)分0分的，實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組34.2%?！白⑸溆煤ｂc多糖”起效迅速，總顯效率高達(dá)82%，能減少終點(diǎn)事件殘疾或死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床安全有效。
截至目前，哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司已完成急性缺血性腦卒中亞急性期（發(fā)病7~28天）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)和急性期（發(fā)病72小時(shí)內(nèi)）Ⅱ期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)正在進(jìn)行急性期Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)，在吉訓(xùn)明院士的親自指導(dǎo)和參與下，由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院任組長(zhǎng)單位總負(fù)責(zé)，在全國(guó)40家臨床試驗(yàn)中心同時(shí)開(kāi)展，計(jì)劃入組792例臨床病例，預(yù)計(jì)今年8月份完成，年末提交NDA注冊(cè)申請(qǐng)。作為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥一類創(chuàng)新藥，“注射用海鈉多糖”已通過(guò)嚴(yán)苛“大考”，將廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中的治療。
為了這款新藥，22年間，王志國(guó)破釜沉舟、傾盡所有，累計(jì)投入資金超過(guò)4億元，其中僅研發(fā)投入就高達(dá)1.2億元。
“我們付出巨大，但都是值得的?！惫枮I紅豆杉投資控股有限公司董事長(zhǎng)王翌成告訴記者：“此前國(guó)內(nèi)外臨床上治療腦卒中的藥物，研發(fā)者后來(lái)大多獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。而作為超越者，‘注射用海鈉多糖’的醫(yī)學(xué)價(jià)值有多高？我們期待一個(gè)不會(huì)很久遠(yuǎn)的答案?！?/p>
扎根龍江大地 走向世界造福萬(wàn)千病患
心腦血管疾病是全球致死率最高的疾病類別，高于排在第二位的癌癥。世衛(wèi)組織調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)腦卒中病發(fā)病率排名世界第一，比美國(guó)高出一倍。我國(guó)現(xiàn)有腦卒中患者1200多萬(wàn)，每年發(fā)病人數(shù)250萬(wàn)并且以10%的速度增加，到2030年將突破3000萬(wàn)。年死亡人數(shù)超過(guò)200萬(wàn)，占總死亡人口的22%，年增速8.7%。發(fā)病后幸存者75%殘疾，其中重殘40%，而且快速向年輕人蔓延。
新藥“注射用海鈉多糖”的研成落地，恰合其勢(shì)，正逢其時(shí)，在醫(yī)藥界引起轟動(dòng)。多家制藥企業(yè)登門(mén)洽談合作，多地政府給出極誘人的條件急盼引進(jìn)。沿海地區(qū)某龍頭醫(yī)藥企業(yè)專程上門(mén)，一張口就開(kāi)出40億元的巨額轉(zhuǎn)讓費(fèi)。王志國(guó)沒(méi)有絲毫猶豫，一概婉言謝絕。他告訴記者：“在這條研發(fā)之路上，我們嘔心瀝血走了22年。這是一個(gè)造福人類健康的事業(yè)，不能做成一門(mén)生意?！?/p>
哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司占地5.3萬(wàn)平方米，建筑面積1.3萬(wàn)平方米，建有提取車間、凍干粉針車間、動(dòng)物房、中心化驗(yàn)室等配套設(shè)施，擁有凍干粉針劑（含中藥提取）、醫(yī)療器械生產(chǎn)資質(zhì)，可年產(chǎn)凍干粉針劑2000萬(wàn)支。這里，將成為“注射用海鈉多糖”的生產(chǎn)基地。公司還提前布局，在珠海建設(shè)玉足海參育種養(yǎng)殖基地。
我省高度重視“注射用海鈉多糖”的研發(fā)工作，給予“從某種意義上，黑龍江省有這么一種原研藥就夠了”的硬核評(píng)價(jià)。省委省政府和哈爾濱市主要領(lǐng)導(dǎo)到企業(yè)聽(tīng)取匯報(bào)并解決實(shí)際困難，加速了該創(chuàng)新藥上市的步伐。省發(fā)改委、省工信廳、省科技廳、省藥監(jiān)局和哈市發(fā)改、工信、科技等部門(mén)大力支持，省藥監(jiān)局領(lǐng)導(dǎo)班子帶領(lǐng)相關(guān)部門(mén)到企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)辦公。“注射用海鈉多糖”被列入我省“十五五”重大項(xiàng)目，獲龍江基金2.4億元資金的鼎力支持。
哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司的另一個(gè)拳頭產(chǎn)品“玉參多糖膠囊”，則是預(yù)防腦卒中“未病”的全球第一個(gè)原研口服藥物。該藥已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，和“注射用海鈉多糖”珠聯(lián)璧合，形成腦卒中疾病從急性期到恢復(fù)期的全方位治療，實(shí)現(xiàn)了治療和預(yù)防的世界級(jí)新藥組合。
哈爾濱紅豆杉投資控股有限公司總經(jīng)理吳學(xué)海告訴記者，根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)展情況，“注射用海鈉多糖”今年末申報(bào)國(guó)家新藥生產(chǎn)批件，有望明年6月正式投產(chǎn)。預(yù)計(jì)三年內(nèi)實(shí)現(xiàn)銷售額50億元；三年后年銷售額超過(guò)100億元，年利潤(rùn)15億元、年稅金10億元。每年可幫助60~70萬(wàn)缺血性腦卒中患者提高生活自理能力，恢復(fù)身體機(jī)能。同時(shí)拓展心梗、術(shù)后抗栓等新適應(yīng)癥研究。
“項(xiàng)目走到今天，我們已經(jīng)把全產(chǎn)業(yè)鏈都打通了，即將迎來(lái)系列新藥上市的時(shí)刻?！蓖踔緡?guó)說(shuō)，既有效治療腦卒中，又科學(xué)預(yù)防腦卒中，“由龍江醫(yī)藥人領(lǐng)航完成的這項(xiàng)藥物工程，正在改寫(xiě)世界腦卒中疾病治療和預(yù)防的歷史，將造福全球千千萬(wàn)萬(wàn)的病患。”